明崇祯十二年（1639年）十月初一，内阁次辅杨嗣昌以督师身份到达襄阳，开始指挥围剿“流寇”的军事行动。
此时张献忠和罗汝才在罗睺山大败左良玉之后，就挥师经竹山、竹溪进入陕西境内，打算经汉中府返回陕西老家，但接替洪承畴出任陕西三边总督的郑崇俭动作很快，派了副将贺人龙率军驻扎在平利、兴安州（今陕西安康）一带，堵住了义军返回陕西的路。二人无奈，只好又带队伍返回到了陕西、湖广、四川三省交界的山区。
马守应及其他几路未受招安的义军，在张献忠和罗汝才重新起事后，趁官军注意力被吸引，趁机冲出大别山区，进入南直隶西部地区，不断骚扰附近各州县。
此时李自成身边只有千把口人，在商洛山中艰难生存，暂时构不成什么威胁。
显然，张献忠和罗汝才这一路“流寇”显然是威胁最大的，这里面又尤以张献忠力量最强、影响力最大。杨嗣昌于是有针对性地制定了一个全盘战略计划：
对其他各路“流寇”暂时不管，或采取政治攻势分化瓦解，而集中力量围剿张献忠部；
命陕西三边总督郑崇俭率陕西兵驻扎兴安州、平利一带，堵住张献忠西窜陕西的道路；
命四川巡抚邵捷春率四川兵驻扎夔州府（今四川奉节），堵住张献忠南窜四川的道路；
命新任湖广巡抚宋一鹤率湖广兵进驻承天（今湖北钟祥），堵住张献忠东窜江汉的道路；
命郧阳巡抚王鳌永驻守郧县、郧西，堵住张献忠北窜河南的道路；
自己亲率标营及后勤辎重部队，驻防襄阳大本营，居中调度指挥。
而最重要的角色——负责“主剿”的主力野战兵团主帅，老杨考虑的人选是左良玉。
在杨嗣昌看来，虽然左良玉惨败于罗睺山，总兵大印都跑丢了，但他毕竟对付“流寇”的经验丰富，手下兵力也比较雄厚，由他出任这个角色最为合适。
但老杨也很明白，左良玉这个人并不好驾驭。之前的两任“五省总理”——王家桢和熊文灿，老左对他们基本上都是不鸟的态度。自己虽然是以内阁次辅身份督师，又有尚方宝剑，但对实力雄厚的老左还真不能来硬的，不然这货真有可能“撂挑子”。
很快，老杨便想出了一个诱使老左卖命的办法。
老杨给崇祯上书，建议在军中设立一个“平贼将军”的职位，有节制诸将的大权。而这个“平贼将军”的人选，老杨推荐了左良玉。很快，崇祯的批复下来了，朝廷封左良玉为“平贼将军”，并赐给金印。
老左一见自己打了大败仗，大印都丢了，朝廷没怪罪，还封自己为“平贼将军”，当时就感激涕零了。他在老杨面前拍了胸脯，一定要把“流寇”往死里打。
老左这边儿算是摆平了，老杨围剿张献忠的计划也就此可以拉开大幕了。
此时已经到了崇祯十二年的年底。张献忠和罗汝才两人合兵五六万人，屯在三省交界的山区里几个月，粮食越来越紧张。为了减轻压力，罗汝才决定自己率所部两万多人南下到兴山、远安一带，这样一来，张献忠的力量就削弱了不少。
到了崇祯十三年（1640年）正月，左良玉率所部三万多人马，正式从襄阳大本营出师，开始向张献忠盘踞的鄂西山区发起了进剿行动。虽然张献忠半年前刚在罗睺山打败了老左，但此时的老左经过半年厉兵秣马，又满血复活了，且刚当上“平贼将军”，正是心气儿高的时候。张献忠刚跟老左一交手，就感觉有点儿不对劲，所以他赶紧向平利方向撤退了。
但平利方向的路早就已经被郑崇俭给堵死了，根本就淌不过去。
眼下就只剩一条路了——冒险越过大巴山脉，跑路去四川。
于是，老张率军从平利渡过黄洋河，向南翻越大巴山。他跑到川陕交界的枸坪关时，又被左良玉给追上了。一场混战下来，老张根本就抵挡不住老左的凌厉攻势，很快就败下阵来。他又赶紧率所部跑进了四川地界，依靠群山掩护才总算摆脱了追击。
左良玉正想率军追进四川，杨嗣昌却给他来了一道命令，要他率军驻扎在兴安州、平利一带，以防张献忠又杀回陕西。至于进川追剿的任务，他已经交给了郑崇俭，老左只需要派出三千人马跟着打打下手就行了。
老杨为啥要下这样的命令？主要还是因为左良玉半年前刚在罗睺山吃了大亏，他怕老左追到山区去，又重蹈覆辙。另外，以他的经验判断，陕西的“流寇”乡土意识都特别重，张献忠肯定不会深入四川腹地，还是要回师陕西。
老左的思路跟老杨不同，他认为张献忠会再跑回陕西，而且张献忠现在正在逃窜中，此时不追剿，等他跑进四川腹地，再吸收了新的力量，到时候就更难伺候了。
因此，他给老杨回复了一个呈文，拒绝了老杨的命令。然后自己率全军于二月初一渡过了川陕交界的渔渡溪，进入了四川境内。
老杨闻讯，气血上头。他心想老左你这老小子太忒不地道了啊，老子替他讨来“平贼将军”的大印，他不思回报，还敢公然抗命。也罢，老子就把他回复的呈文上奏皇上，将来打了败仗，让丫背锅。
但他没想到，打脸来得超级快。
左良玉率部进入四川之后，派出大批斥候四处侦察张献忠的去向。很快，便有斥候报告，在太平县（今四川万源）境内的玛瑙山一带发现了张献忠部队的动向。而此时陕西方面派来的援剿部队也到了太平县境内。于是老左就以“平贼将军”的权力，调动陕西军队，一起前来围攻玛瑙山，以图将张献忠部一举歼灭。
二月初七，一场惨烈的厮杀在玛瑙山展开。
张献忠指挥部队占据了玛瑙山制高点，居高临下抗击明军。左良玉则把自己的部队分成两路，把陕西军编为第三路，三路同时往山上猛攻。这一战，老油子左良玉真的是拿出了吃奶的力气，硬是顶着义军的箭雨和石头带头领队冲锋，使明军士气大振。一天的恶战下来，张献忠大败，全军溃散，老张的妻妾、军师、帅旗、大刀全都成了左良玉的战利品。老张只带着数千残兵败将趁着夜色的掩护侥幸逃离了战场。