施耐庵原名施彦端，字耐庵。生于元朝元贞二年（公元1296年），死于洪武五年（公元1372年）。施耐庵家住苏州阊门外施家巷，据施家家谱记载，远祖乃孔子七十二贤人施之常之后，后到苏州为官，家道没落，到其父施元德时，靠水上操舟为业，母亲卞氏。
施耐庵秉承先祖之才气，自幼聪明好学，博览群书，才气超人。十三岁时，有邻居父母亡故者，请了个二十里外浒墅关的季先生来写祭文和墓碑，因临时有事未来，丧家急的团团转。有人提议让小彦端来试试，丧家说道：“他还不到十四岁，怎能担此重任？”
这位邻居说道：“听我爷爷说过，唐朝的王勃十四岁时，南下探父，途经南昌，路过南昌滕王阁，写下了千古不朽的‘滕王阁序’。这就是‘有志不在年高，无志空长百岁’，‘甘罗十二为丞相’，彦端也十四了，让他来试试又何妨！”
丧家无法，只好到施家去请小彦端，彦端也不推辞，就到丧家去，提笔一挥而就，写好了祭文和墓碑，使丧事顺利完成。事后，季先生看了墓碑和祭文，感慨地说：“真是后生可畏！十四岁就有如此才气，将来会前程无量！”
季先生主动找到施元德，愿将小耐庵带到浒墅关教他读书，不收学费，还免费提供食宿。有这样的好事，施元德当然是求之不得。于是，季先生就把小耐庵带到浒墅关去读书，后来又把自己的女儿也许配给施耐庵。
施耐庵在浒墅关读书十分刻苦，季家是世代书香门第，家中有很多藏书，施耐庵广读了诸子百家的着作，丰富了自己的知识。同时，还读到了当时刊印的《大宋宣和遗事》，这套书是由数十本小册子组成的一套传奇故事集，讲的是山东水泊梁山好汉们的故事，有《天王晁盖》、《智取生辰纲》、《宋江杀惜》、《鲁智深》、《林冲上梁山》、《杨志卖刀》、《武松打虎》、《十字坡》、《黑旋风》……，施耐庵被故事中的人物深深地吸引，每个英雄人物都有一张张活鲜鲜的面孔，各自性格不同，个个都有不同的本领和遭遇，他们都是义薄云天的好汉。
后来，施耐庵果然不负恩师的期望和教诲，他十九岁中秀才，二十八岁中举人，三十六岁中进士（公元1332年），他在殿试时遇到了同科人，二十二岁的刘伯温，本来刘伯温殿试时考中了头榜头名状元，施耐庵为二名榜眼，朝中权臣对元顺帝说：“刘、施二人都是四等人——南人，如果点他们为状元和榜眼，显得我们朝中无人，就贬低了我们蒙古人，这万万不可，他们最好不要进前五名。”
元顺帝本来就是个无主见的草包皇帝，于是，就把刘、施二人分别点为第六名和第七名进士，刘、施二人见朝廷如此腐败无能，都灰心极了，二人从此结为密友。因无银行贿，刘伯温被任命为江西吉安县令，施耐庵为杭州钱塘县令，施耐庵不想前往赴任，刘伯温劝道：“施兄，我们应该像柳下惠一样，不辞小官，小县令也可以施展我们的抱负，能干下去，我们就为百姓多做些好事，如不能，我们就像陶县令一样，‘不为五斗米折腰’，就‘归去来兮’，你看如何？”
施耐庵一想有道理，就各自前往赴任。二人干了两年，因看不惯官场腐败，就辞官挂印而去。
施耐庵回到苏州，在施家巷开了一个学馆，第一年学生中有一个私盐贩子的儿子，有二十岁，叫张士诚，文武兼学，他这就是后来的东吴王张士诚，三年后他就离开学馆，创事业去了。后来，又来了一个十四岁的学生，叫罗本，字贯中，祖籍四川成都，生于元天历三年（公元1330年），死于明建文元年（公元1400年），出身官宦人家，父亲罗锦生，有六个儿子，罗贯中排行第二，他自幼天资聪慧，博览群书，简直就是当年小施耐庵的翻版，因此，深得施耐庵的青睐和赏识，视为得意门生，悉心培养。后来，罗贯中一直跟着施耐庵，协助他完成《水浒传》的创作。在施耐庵去世后，他在困难的条件下，单独完成了万古名着《三国演义》的创作，为后世留下了宝贵的文学遗产。
没过几年，施耐庵的妻子季氏去世，他又续弦申氏，这段时间生活相对安定，他一边舌耕于杏坛，一边着手把《大宋宣和遗事》小册子收集起来，编写《水浒传》。
到至正十三年（公元1353年），元朝朝纲不举，群雄纷纷举旗反元。张士诚是江东首富，他带领全族人和所有盐工万多人起兵造反，很快攻下江东十多个州，聚众二十多万。至正十六年，张士诚攻下平江，遂聘老师施耐庵为兵部枢密（军师），罗贯中为书写员，施耐庵此时年已六十一岁。
在聘用后前两年，施耐庵在治国方略以及军事策略上出了很多好主意，并且见到了成效，经济得到繁荣，国力不断增强，疆土日益扩大，歌功颂德不绝于耳，日日歌功庆典，夜夜红灯绿酒。张士诚自然就骄傲起来，自封起吴王。后来朱元璋攻占集庆后，张士诚打了几次败仗，丢了几个城池，就慌忙寻找靠山，投降元朝。谁的话都不听，独断独行，重用佞臣，疏远贤能，听信谗言，猜忌施耐庵。施、罗师徒见张士诚胸无大志，不会有所成就，在至正二十三年就毅然告病还乡，回到施家巷，重做冯妇。
这时，江阴有一个富商叫穆大成的人，前来聘请施耐庵到江阴开馆作西席，邀全家去江阴，施耐庵为了离开平江，欣然同意，连夜前往。
到了江阴，施耐庵见穆大成财力雄厚，海上和江里有船一千多只，手下有五千兵勇，由十大高手带领。施耐庵见穆家条件不错，就劝他趁乱起义，奈何穆大成没有鲲鹏之志，只满足于在长江和海上跑船经商，这就是人各有志，道不同难与为谋，施对他很惋惜。既是这样，这书也没有教的必要，“教人造反，其罪当斩”，唆使造反罪，要灭九族，还是走为上，免惹祸灾，另找个安静地方创作《水浒传》。主意打定，施耐庵就辞官踏上回乡的路。