杨一清在担任吏部尚书期间，以其丰富的从政经验和宽大的性情，迅速投入到国家治理的多项重要工作中。首先，他着手纠正了前任刘瑾时期遗留下的冤假错案，恢复了一批被刘瑾陷害官员的名誉和职位，这一举措不仅体现了他的公正无私，也大大提振了朝堂的正气。同时，针对中原地区频发的盗乱，杨一清派遣得力官员前去平定，有效维护了社会秩序，保障了百姓的安全。
鉴于杨一清的卓越表现，朝廷对他进行了多次加封，先是晋升为少保、太子太保，接着又因选任尚书靳贵之事，晋升为少傅、太子太傅，这些荣誉不仅是对他政绩的肯定，也是对其政治智慧的高度认可。在此期间，乾清宫发生火灾，明武宗借此机会下诏求直言，杨一清借此机会直抒胸臆，毫不避讳地指出朝政中的若干弊病，包括皇帝视朝时间太晚、祭祀仪式不够庄重、在西内大肆建造寺庙、允许边兵驻扎禁中等行为，以及京畿内的皇店和江南织造对民间造成的困扰等问题。他的直言不讳，显示了其作为国家栋梁的担当与责任感。
尽管身患疾病，杨一清曾请求退休归乡，但明武宗深感其才，多次挽留，甚至在大学士杨廷和丁忧期间，特命杨一清兼武英殿大学士，进入内阁参与机务，足见其在武宗心中的分量。然而，权力中心总是暗流涌动，当钱宁等权臣乱政时，杨一清敢于直言批评，这自然引起了钱宁等人的忌恨，他们与江彬等人合谋，在武宗面前诋毁杨一清，使得杨一清再次萌生退意。
在杨一清隐退的日子里，他并没有完全脱离朝政，而是以另一种方式影响着时局。例如，当明武宗南巡时，特地访问了杨一清的府邸，两人畅饮两昼夜，杨一清把握住这个机会，巧妙地劝说武宗取消了原计划中的江浙等地巡游，此举无疑减轻了当地百姓的负担，也体现了他始终心系国计民生的情怀。
五、两朝老臣
在明武宗去世后，明世宗朱厚熜即位，这位新君对于杨一清的名声早已有所耳闻。早在其作为世子时，兴献王便曾提及楚地的三位杰出人物：刘大夏、李东阳及杨一清，因此，明世宗即位之初便对杨一清抱有极高的期待。随着朝臣们的纷纷举荐，明世宗派遣特使赐予杨一清金币以表敬意，但杨一清以谦逊之姿婉拒了这份厚礼。对此，明世宗并未强求，反而特许杨一清的一个儿子直接官至中书舍人，以示对杨一清的尊崇。
嘉靖三年十二月，明世宗正式下诏，任命杨一清为少傅、太子太傅，并改任其为兵部尚书、左都御史，再次总制陕西三边军务。这一任命打破了以往惯例，首次由尚书级别的官员直接担任边疆重臣，充分体现了明世宗对杨一清能力的高度信任与倚重。在诏书中，明世宗将杨一清比作唐朝名将郭子仪，表彰其在军事和政治上的卓越贡献。这是杨一清第三次担任总制职务，他的回归极大地鼓舞了边疆部队的士气，随后他成功平定了亦不剌的进犯，并妥善处理了土鲁番的求贡事宜，展现了其在边疆治理上的深厚功底。
不久，杨一清奉召入朝，被任命为吏部尚书、武英殿大学士，见面后又被加封为少师，并兼职太子太傅。随着《献皇帝实录》的编纂完成，他又被加封为太子太师、谨身殿大学士，尽管杨一清以未曾参与纂修为由请辞部分封赏，但明世宗并未批准，显示出对他的格外器重。在处理军事事务上，杨一清与张璁商讨并认可了张永之前的军功，促成了张永提督团营的任命，同时批准了给事中陆粲关于增筑边墙的建议，进一步巩固了边防。
《明伦大典》的编纂完成后，杨一清又获得了正一品的俸禄，此时的他已成为内阁的首辅，明世宗赐予他“耆德忠正”和“绳愆纠违”两枚银章，允许他密奏，这不仅是对杨一清个人品德与才能的极大肯定，也是对他在朝中地位的认可。
六、惨遭陷害
杨一清在晚年卷入了明代历史上着名的“大礼议”风波，这场围绕明世宗朱厚熜即位后对其生父尊号的争议，不仅深刻影响了朝政格局，也让这位两朝老臣的仕途遭遇了前所未有的挑战。
在“大礼议”初期，杨一清虽身处家中，但对朝局变化保持着密切关注。他阅读了张璁的上疏后，敏锐地意识到这将是一场重塑皇室礼仪的重大变革，因此对门人乔宇表示，张璁的主张符合圣人之道，难以逆转。他鼓励乔宇早日入朝，积极参与讨论，以期定下大局。然而，随着张璁、桂萼等人因“大礼议”而地位显赫，他们对杨一清的态度却发生了微妙的变化。起初，张璁等人因杨一清身为老臣，且在朝中有较高威望，试图拉拢他作为支持者。但杨一清坚持正直立场，尤其在对待被排挤的前首辅费宏和另一位老臣谢迁的态度上，与张璁等人产生了分歧，这让张璁等人深感不满，双方的矛盾逐渐升级。
杨一清不仅在政治立场上与张璁等人相左，还在具体事件中展现了他的正直与公正。当锦衣卫聂能迁因攻击张璁而面临生命危险时，杨一清出手相救，阻止了张璁的报复行动，这一举动无疑加剧了双方的对立。张璁因此怀恨在心，上疏诋毁杨一清，导致杨一清不得不上疏请求致仕。虽然明世宗试图调和双方的矛盾，但随着“大礼议”相关争议的持续发酵，桂萼的入阁使得朝局更加动荡不安。给事中王准、陆粲的举报让张璁、桂萼暂时离阁，但这只是风暴的前奏。
霍韬作为张璁、桂萼的党羽，利用这一时机，诬陷杨一清接受张永兄弟的贿赂，撰写墓志铭等，企图将其彻底拉下马。面对这些莫须有的指控，杨一清虽尽力辩解，但明世宗在各方压力下，态度逐渐动摇。最终，张璁的反复上疏，以及霍韬的持续攻击，使得明世宗决定让杨一清致仕，尽管表面上仍赐予金币以示尊重，但实质上意味着杨一清的政治生涯就此黯然结束。
杨一清的悲剧并未因离职而告终。第二年，张璁等人继续编织罪名，诬陷杨一清与朱继宗等人的关系，称其接受了张永弟弟的贿赂，企图将他牵连入狱。面对如此无端的迫害，杨一清心灰意冷，最终因背部长疮恶化而去世，死前留下遗书，却未能亲眼见到冤屈得雪。直到数年后，杨一清的名誉才得以恢复，追赠太保，谥号文襄，算是对这位历经两朝、功勋卓着却晚节不保的老臣的一丝慰藉。杨一清的遭遇，不仅是个人悲剧，也是明代中期政治斗争残酷性的缩影。