张居正为内阁首辅以后，朱翊钧将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”。
对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。
隆庆六年（1572年）六月十九日，张居正刚刚走马上任几天，朱翊钧就单独召见他，共商大计。
由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到朱翊钧承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信
朱翊钧从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行万历新政。
政治改革的主要措施，是万历元年（1573年）推行的章奏“考成法”。
它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。
按照考成法的要求，事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。神宗说：“事不考成，何有底绩。”
其时，因为朱翊钧年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系。
后来，他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩；二是推广“一条鞭法”。
万历六年（1578年）十一月，朱翊钧下令在福建行省进行试点。
至万历八年（1580年）九月，福建“清丈田粮事竣”。
朱翊钧与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈。
户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，于同年十一月下发各地。
至万历十年（1582）十二月，各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷。
推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一个重要举措。
万历九年（1581年），一条鞭法已在全国各地“尽行之”。
这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前十年，在幼年朱翊钧的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。
万历十年（1582年）六月，一代名臣张居正病逝，朱翊钧从此开始亲政。
这次改革，始于万历元年（1573年），至万历十年（1582年）基本结束。
它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映。
其范围，覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务。
十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
朱翊钧亲政后，主持了着名的“万历三大征”。
先后在明王朝西北、西南边疆和朝鲜展开的三次大规模军事行动；分别为李如松（李成梁长子）平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役，李如松、麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，巩固了汉家疆土。
后世有说明军虽均获胜，但军费消耗甚巨。
而三大征实际军费则由内帑和太仓库银足额拨发，三大征结束后，内帑和太仓库仍有存银。
万历十四年（1586年）十一月，朱翊钧开始沉湎于酒色之中， 身体虚弱，每况愈下。
因此，朱翊钧执政中后期，几乎很少上朝。
他处理政事的主要方法是通过谕旨的形式向下面传递。“万历三大征”中边疆大事的处理，都是通过谕旨的形式，而不是大臣们所希望的“召对”形式。
在三大征结束之后，朱翊钧对于大臣们的奏章的批复，似乎更不感兴趣了。
同年，礼部主事卢洪春奏曰：朱翊钧“日夜纵饮作乐”。从同年起，为争立皇太子，演成了旷日持久的“国本之争”。
明末官僚队伍中党派林立，门户之争日盛一日，互相倾轧。
东林党、宣党、昆党、齐党、浙党，名目众多。
在东林党争无休无止之时，由于明神宗私爱贵妃郑氏之子、福王朱常洵，坚持其王府庄田“务足四万顷之数”，才肯让其出京之国，于是在朝廷又掀起了一场长达七八年之久的福王庄田之争。
福王之国洛阳刚刚过了一年，万历四十三年（1615年）五月初四日酉时，又发生了晚明历史上着名的梃击案，作案的是一个名叫张差的蓟州男子，史称“梃击案”。
起初，皇太子也以为“必有主使”。
是时，郑贵妃一再指天发誓，自明无他。
朱翊钧见事涉郑氏，加上多年来人们一直议论他不善待皇太子，感到事情重大，怕火烧自己，很快就亲自定张差为“疯癫奸徒”，并命“毋得株连无辜，致伤天和”，只处决张差及与之有关的太监庞保、刘成二人。
并特地为此于同月二十八日，一反常态，二十五年来第一次召见大臣，宣布他的命令，将此案草草收场。
因立太子之事与内阁争执长达十余年，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。
万历十七年（1589年），朱翊钧不再接见朝臣，内阁出现了“人滞于官”和“曹署多空”的现象。
至于贪财一事，朱翊钧他在亲政以后，查抄了冯保、张居正的家产，就让太监张诚全部搬入宫中，归自己支配。
为了掠夺钱财，他派出宦官担任矿监税使，四处搜刮民财。
万历二十五年（1597年），右副都御史谢杰批评朱翊钧荒于政事，亲政后政不如初：“陛下孝顺父母、尊祖、好学、勤政、敬天、爱民、节约开支、听取意见、亲人和贤人，都不能够像当初一样。”
以至于朱翊钧在位中期以后，方入内阁的廷臣不知皇帝长相如何，于慎行、赵志皋、张位和沈一贯等四位国家重臣虽对政事忧心如焚，却无计可施，仅能以数太阳影子长短来打发值班的时间。
万历四十年（1612年），南京各道御史上疏：“中央机构空虚，各种事务荒废，皇上深居二十多年，从来没有一次接见大臣，天下将有陆沉之忧。”
首辅叶向高却说皇帝一日可接见福王两次。
万历四十五年（1617年）十一月，部、寺大官十缺六、七，风宪重地空署几年，六科只剩下四个人，十三道只剩下五人。
万历中期后虽然不上朝，但是不上朝之后并没有宦官之乱，也没有外戚干政，也没有严嵩这样的奸臣，朝内党争也有所控制，万历对于日军攻打朝鲜、女真入侵和梃击案都有反应，表示虽然忽略一般朝政，还是关心国家大事，并透过一定的方式控制朝局。