明世宗执政中期，朝政日渐腐化，由于国家承平日久，明世宗逐步丧失进取精神，日益腐化，滥用民力大肆兴建， 议大礼的成功，使世宗获得在宗法上的正统地位。
与此同时，他还要借助道教来神化自己。
而且明世宗迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术，方士、道士们利用明世宗梦想长生不死和灵瑞现象的迷信，屡行诈骗之术，愚弄明世宗，使每年不断修设斋醮，造成巨大的靡费。
明世宗一改诸帝佛、道兼崇的习惯，而专奉道教，压制佛教。
他对道教的崇信主要是迷信其斋醮方术，同时为了神化自己，他还为自己和父母加封道号。
随着杨廷和的去职和大礼议的升级，明世宗的崇道活动也随之升温。
斋醮的内容自祈雨雪、禳旱涝、祛病除灾以至求嗣延年，抗倭御虏几乎无所不有。
他还赐给入直大臣道教冠服，百官斋醮时，派御史纠仪，派亲信察其不虔者。
世宗对道教方术十分迷信，道士邵元节、陶仲文皆以祈禳祓除获幸，宠遇不衰。
段朝用以烧炼术进，胡大顺以吕祖“三元大丹”进，其他以丹法秘术进者不可胜数，往往以此瞬息宝贵。
明世宗还仿效宋徽宗故事，为自己和父母加封道号，直接神化自己，又自号“雷轩”，“天池钓叟”。
嘉靖十九年（1540年），太仆卿杨最以谏监国议且直言求仙之荒谬。
最终结果为：“杖死。廷臣震慑，大臣争谄媚取容，神仙祷祀日亟”。
在明世宗的高压下，直谏之风渐息，一时“谄风滔天”。
史称“古今献诗颂圣者……惟世宗朝最为繁夥”。
可见明世宗对得宠的道士多赐以高官厚爵，百官的荣辱进退也往往取决于是否虔心奉道；对于直言批评朝政得失的官员，则残酷打击。
嘉靖二十一年（1542年）十月，十几个宫女以杨金英为首，决心要害死明世宗，后失败，史称“壬寅宫变”。
事后，明世宗便搬到西苑的万寿宫，不敢住在紫禁城的寝宫里。
宫婢之变后，明世宗把转危为安归功于事玄之效，更加热衷于斋醮祈祷。
他躬服道教衣冠，“以为祈天永命之事”；后妃宫嫔“皆羽衣黄冠，诵法符咒，无间昼夜寒暑”。
嘉靖晚期，边事废弛，吞没军饷，倭患渐起。
在嘉靖年间，“南倭北虏”始终是明朝的祸患。各地也爆发多起民变。此时东南沿海工商业发展起来，而海禁依然厉行，沿海民众和王直集团与朝廷的斗争非常引人注目。
嘉靖二年（1523年）爆发了“争贡之役”，此后沿海治安多次陷入危机，明朝遂宣布中断一切贸易。
期望以围堵的政策来减轻倭寇的威胁，但也断绝许多贸易产业链相关从业人员的生计，致使贸易地下化，商业纠纷无从解决，遂转成武力报复，倭寇之乱不减反增，造成“嘉靖倭乱”。
嘉靖三年（1524年），以后爆发多起大同兵变，嘉靖十四年（1535年）爆发辽东兵变，又发生广宁兵乱。
在长城以北，蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边，兵力动辄数万，甚至数十万，明王朝的腐败军队根本抵挡不住蒙古的骑兵。
嘉靖十九年（1540年）正月，吉囊袭扰大同，杀明朝指挥周岐。
六月，瓦剌部袭扰边塞。
七月，吉囊入寇万全右卫，总兵官白爵在宣平迎击，将其击败。
嘉靖二十二年（1543年）春，俺答多次入塞袭扰。
八月，俺答汗进犯延绥。
十月，朵颜入寇，杀守备陈舜。
嘉靖二十五年（1546年），俺答称汗，遣使议和并求通贡，明世宗屡次拒绝。
嘉靖二十八年（1549年），明朝政府首次把王直集团骚扰沿海地区称为“倭人入寇”。
嘉靖二十九年（1550年）六月，为武力逼迫明世宗答应互市，俺答率军犯大同，总兵官张达和副总兵林椿皆战死。
因贿赂严嵩子严世蕃而任宣大总兵的仇鸾惶惧无策，以重金贿赂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。
八月，俺答移兵东去，八月十四日，入古北口，杀掠怀柔﹑顺义吏民无数，明军一触即溃，俺答长驱入内地，营于潞河东二十里之孤山、汝口等处，京师戒严。
明世宗急集兵民及四方应举武生守城，并飞檄召诸镇兵勤王。
俺答兵在城外自由焚掠，凡骚扰八日，于饱掠之后，得到明朝通贡的允诺，仍由古北口退去，史称“庚戌之变”。
事后，严嵩又杀执行他的命令的兵部尚书丁汝夔以塞责。
俺答以武力成功逼使明世宗答应开市，但北部边境蓟辽地区的滋扰直到嘉靖三十二年（1553年）方消停。
葡萄牙人于嘉靖三十二年（1553年）取得入居澳门的特权。
嘉靖三十四年（1555年），来自日本的仅有53人的倭寇从浙江绍兴上虞县登岸的，洗劫浙、皖、苏三省，攻掠芜湖、太平等州县二十余处，直逼留都南京城下， 横行80余日，杀死杀伤官兵四五千人。
嘉靖三十九年（1560年）爆发振武营兵变。
嘉靖四十年（1561年），戚继光率戚家军等在台州九战九捷，歼入寇台州之敌。
此后，戚、俞联合，基本肃清福建、浙江倭寇。
嘉靖四十四年（1565年），戚继光与俞大猷二军配合，击灭盘踞在广东、南澳的倭寇，东南沿海的倭寇最后荡平。
嘉靖中后期，明世宗宠信奸臣严嵩，造成了很大的恶劣影响。
嘉靖二十一年（1542年），明世宗提拔年过六十的严嵩入阁，加少傅兼太子太师、谨身殿大学士，后改少师、华盖殿大学士。
嘉靖二十七年（1548年），严嵩诬害夏言，明世宗准其再任内阁首辅，因而严嵩专擅国政近十五年之久。