据说在刘瑾当权的几年中，枷号而死的就多达数千人。
在刘瑾的恐吓之下，超过八成的官员见到刘瑾都要跪拜，而上一个专权宦官王振则只受到约五成官员的跪拜，可见刘瑾的专权在明代又到了一个新高度。
在这种情况下，刘瑾贪污受贿、结党营私都是家常便饭，据说当时民间流传大明有两个皇帝——一个是“朱皇帝”，一个是“刘皇帝”；一个是“坐皇帝”，一个是“立皇帝”。
而刘瑾亦可能萌生不轨之心，他所豢养的余明、余伦、余子仁等江湖术士称刘瑾的侄儿刘二汉命相贵不可言，暗示他可以当皇帝；而刘瑾还结交陕西总兵曹雄，也被认为居心叵测。
刘瑾在专权过程中，得罪过的人自然不在少数，包括同为“八虎”的张永也同他反目。
正德五年（1510年），刘瑾推行清丈屯田的政策，宁夏巡抚安惟学、大理寺少卿周东在宁夏强推此项政策，追征钱粮、马价，引发军心不满。
宁夏庆王府下的安化王朱寘鐇趁机于同年三月发难，杀死安惟学、周东及镇守太监李增、监枪太监邓玉、宁夏总兵姜汉等人，宣布起兵清君侧，即铲除刘瑾，并在檄文中历数所刘瑾的种种罪恶。
刘瑾在向朱厚照报告朱寘鐇造反时，故意隐匿了朱寘鐇所发布的指斥自己的“伪令”“伪檄”。
四月，朱厚照让杨一清总督军务，张永为监军太监，率领京营讨伐叛军。
五月二十二日，杨一清等行至华州，得知不愿附逆的宁夏游击仇钺计擒朱寘鐇的消息，随后京营被召还，杨一清仍偕张永至宁夏安抚军民，两人在这一过程中相约铲除刘瑾。
刘瑾亦通过自己的特务获悉此事，准备陷害张永，然而还没动手，张永就于八月十三日带着朱寘鐇凯旋京师，朱厚照身着戎服，亲至东安门迎接，在宫中并举行大宴。
到了夜晚，刘瑾退出，张永趁机上奏刘瑾意图谋反，并从袖中掏出写有刘瑾十七条罪状的奏疏。朱厚照大怒，说：“刘瑾负我！”
马永成也附和张永，朱厚照便派四名身强力壮的长随逮捕刘瑾。
朱厚照本无意杀刘瑾，但随后在刘瑾家中抄出数百万两金银、各种珍宝、私藏的衣甲和弓弩以及藏有两把短刀的折扇，朱厚照便下令将刘瑾凌迟处死。
此后，朱厚照又重用钱宁、江彬等武人，但再没有人像刘瑾那样专权。
正德年间是明代中期民变比较频繁的时期，大约爆发了30多次民变。
由于之前就积累的土地兼并和流民问题，叠加上正德年间刘瑾乱政等因素，造成正德中叶民变四起，尤其以四川、北直隶和江西最为严重。
四川先后爆发了刘烈起义、蓝廷瑞起义、曹甫起义、廖麻子起义，被林俊、彭泽平定；北直隶爆发了刘六、刘七起义，他们在进攻北京失败后，转战山东、河南、南直隶、湖广，到正德七年（1512年）夏秋之际才被陆完剿灭。
朱厚照将为首的六名“乱党”剥皮制成马鞍。据此后他骑射之际，时常使用这个人皮马鞍。江西农民起义则持续至正德十三年（1518年）才被王守仁平定。
正德十四年（1518年）二月二十五日，朱厚照又为自己加封太师，并命“朱寿”前往南北两直隶、山东泰安州等处，敬献香帛，为民祈福。
朱厚照打算南巡的消息传开后，群情哗然，内阁首辅杨廷和等群臣纷纷进谏此举不仅扰乱民间，而且不利于皇帝人身安全。
百官在三月十三日、十五日在左顺门外伏阙上书，请求收回成命。
三月二十日，朱厚照下令将黄巩、陆震、夏良胜等谏阻最力的六人押送锦衣卫大牢。
同时，责令舒芬等107人在午门外罚跪五日，每日自卯时跪至酉时，并命令各衙门堂上官和锦衣卫官校监督谏诤官员的罚跪情况。
其后又命黄巩与为舒芬等求情的大理寺寺正周叙等十余人每天带枷跪于午门五天。
三月二十五日，朱厚照对舒芬等107人施以廷杖三十，然后外放 ；四月十五日，朱厚照又对黄巩、陆震、周叙等被关在锦衣卫大牢中的谏臣施以廷杖五十。
然后革职为民或降三级外调，其中陆震、李绍贤等十一人被廷杖致死。
不过南巡计划也因群臣谏阻而被搁置。
五月，御史萧淮奏称宁王朱宸濠谋反，朱厚照接受杨廷和的建议，仿效明宣宗处置赵王朱高燧的方式，派太监赖义、驸马都尉崔元和都御史颜颐寿前往南昌宣谕，要求朱宸濠献还护卫、屯田，并不准再招纳亡命。
朱厚照的宠臣钱宁与朱宸濠早有勾结，将此情况连忙通报朱宸濠，朱宸濠遂于六月十四日发难，自称奉太后密旨，起兵监国，杀死不肯依附自己的江西巡抚孙燧和江西按察司副使许逵。
朱厚照于七月二十六日昭告天下，削朱宸濠爵位、属籍，并御驾亲征 ，八月二十二日率军启程。
四天后，刚走到京郊涿州的朱厚照就接到南赣汀漳巡抚王守仁已擒获朱宸濠的消息，将王守仁之奏疏留中，继续率军南下，南征由此变成南巡， 后来朝臣得知王守仁平乱的消息，纷纷奏请回銮，但朱厚照不听。
另一方面，先锋许泰及监军太监张忠等声称王守仁曾投靠朱宸濠，见朱宸濠难以成事才倒戈，又私吞宁王府所藏财宝，因此朱厚照对王守仁有所怀疑，拒绝了他北上献俘的请求，派张永到杭州见王守仁，接收朱宸濠等人。
朱厚照一路经过保定、临清、扬州，正德十四年十二月二十三日（1520年1月13日）抵达南京。
在南京，张忠、许泰便面奏王守仁谋反。
朱厚照问他们有何证据，他们建议召王守仁来南京。
王守仁闻命即前往南京，但被张忠、许泰阻止，只好前往九华山。
不过，朱厚照已了解王守仁赴召被阻的情况，不再怀疑，让他返回南昌，处理善后事宜。
……